k8凯发国际娱乐西湖大学揭开新冠病毒侵染人体细胞谜团

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2020-02-22 10:32

人民网北京2月21日电(记者赵永新)新冠病毒是如何侵染人体细胞的?西湖大学大两项最新研究,k8凯发国际娱乐初步揭示了这个谜团。

此前的研究表明,新冠病毒要想侵入人体细胞,必须借助它表面的S蛋白抓住人体细胞膜表面的ACE2蛋白,并与之结合,才能进入人体细胞为非作歹。

那么,S蛋白是如何抓住ACE2蛋白的?ACE2蛋白长的什么样?两者结合的过程中到底发生了什么?

西湖大学周强团队的两项最新成果,分别揭示了ACE2蛋白的全长结构,和新冠病毒入侵人体细胞的详细过程。

 ACE2与S蛋白都是什么鬼?

研究发现,新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于:冠状病毒的S蛋白与人体细胞膜上的ACE2 蛋白的结合——准确地说,是S蛋白“劫持”了原本是控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。

S 蛋白全称为spike glycoprotein (刺突糖蛋白),位于新冠病毒最外层,像一个个突起的“皇冠”。美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的最新解析结果显示,新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在,每一个单体中约有1300多个氨基酸,其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”(RBD),即S蛋白与ACE2相联结的地方。

ACE2全称为“血管紧张素转化酶2”,是人体内一种参与血压调节的蛋白,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

人体细胞的蛋白怎么会与病毒表面的蛋白发生联系?西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻:“如果把人体细胞比作一间房屋,把新冠病毒比作强盗,那么,S蛋白就相当于新冠病毒的黑手,ACE2就是这间房屋的‘门把手’;S蛋白抓住了它,新冠病毒就可长驱直入、闯进人体细胞。”

S蛋白如何抓住“门把手”ACE2?

尽管业内专家已经知道:S蛋白和ACE2是敌我交火的最前线,但在此次疫情爆发前,科学家们从未看清ACE2的全貌,以及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用过程。

两天前,周强实验室在全球率先报道了ACE2全长蛋白的高分辨三维空间结构。今天早晨,他们又宣布:解析出ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构,受体分辨率为2.9埃(1埃为十亿分之一米),其中S蛋白受体结合结构域部分的分辨率为3.5 埃。

研究人员发现,在形态上,新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面,又像病毒的一只手,紧紧抓住ACE2。他们指出,这一点与SARS病毒很相似;而且,新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像,相似性达到82%。

通过进一步分析,研究人员可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2相互作用。对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用,新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样——这种结合能力可能影响了病毒的传染力。但究竟是增强还是减弱,还需要通过其他实验手段进一步验证。

RBD-ACE2-B0AT1 复合物与冠状病毒S蛋白的结构比较,二者通过RBD结构域锚定在一起(左,新型冠状病毒2019-nCoV;右,SARS-CoV)

此前,清华大学王新泉教授研究团队和中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队分别独立解析了ACE2的N端蛋白酶结构域与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的晶体结构。这些信息与周强团队的电镜结构相互补充、互为支持。值得一提的是,三个独立团队都选择在第一时间将其复合物的原子坐标向全球公布,以提高其潜在的利用价值。

研究成果能催生特效药吗?

周强团队的这两大发现有何实际应用价值?能否催生特效药?

周强研究员表示,只有认清敌人的真面目,才能制定有效的作战方案、研发有效药物。尽管对ACE2全长蛋白结构和复合物结构的解析属于基础研究领域的突破、与特效药物的研发没有必然联系,但从另一方面讲,它们又确实非常重要。因为,蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能,看清新冠病毒S蛋白、人体细胞受体ACE2以及两者相互作用的结构,相当于看清了“敌人的样子”,为后续科学家的靶向药物研究提供了和检测手段开发提供了坚实的科学基础。

该项研究成果的另一个意义在于:计算生物学的研究人员可以在此基础上去构建不同的模型,进而展开具有针对性的研究,判断什么样的突变可能会进一步提高S蛋白与ACE2的相互作用,从而设计针对S蛋白或者ACE2蛋白的药物和抗体,或设计小分子药物破坏它们之间的相互作用。

周强团队为何能?

这两项成果是如何在短时间内取得的?

天上不会掉馅饼,基础科学领域的研究更是一个漫长的过程。过去两年,周强实验室一直在研究人源氨基酸转运蛋白,他们锁定了数种目标蛋白,ACE2就是其中之一。新冠肺炎疫情爆发后,周强团队立马提升ACE2研究工作的优先级,加班加点突击,终于以最快速度取得研究成果,为后期药物研发提供了关键信息。

这两篇预印本论文分别于2月19日、2月21日在论文预印本网站BioRxiv刊发,后一篇的第一作者为西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿,通讯作者为西湖大学生命科学学院研究员周强;第一单位和通讯单位均为西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室。这也是西湖大学承担的浙江省“新型冠状病毒肺炎防治应急攻关项目”取得的重要成果,得到浙江省、杭州市相关部门和西湖区的大力支持。

(责编:赵春晓、吕骞)

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